顶级医学期刊关于最完整的基因治疗(已批准六种基因治疗产品)综述

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2019年8月1日,美国斯坦福大学Maria G. Roncarolo等人在国家顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM 在线发表题为“Gene Therapy”的综述文章,该综述回顾了基因治疗领域,重点关注单基因疾病。

另外,iNature重点关注先天性肌营养不良1A型,囊性纤维化,亨廷顿氏病,X连锁肌小管性肌病,X连锁严重联合免疫过高 症,Leber先天性黑蒙症10型,遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性,β地中海贫血等疾病的基因治疗状况。

在医学领域,基因治疗(gene therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿过高 和异常基因引起的疾病,以达到治疗目的。也包括转基因等方面的技术应用。也若果将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中,使外源基因制造的产物能治疗四种 疾病。修改人类DNA的第一次尝试是由Martin Cline在1960 年进行的,而且 由美国国立卫生研究院批准的第一次成功的人类核基因转移是在1989年5月进行的。在1989年至2016年2月期间,进行了2,60 多项临床试验,其中一半以上占据 第一阶段。暂且所有引入患者基因组成改变(如骨髓移植和器官移植可将外源DNA引入患者体内)的医疗系统系统进程都可视为基因治疗。

基本原理

遗传疾病的基因治疗的目标是在足以改善或治愈疾病症状且具有最小不良事件的水平上实现治疗基因或“转基因”的持久表达。有四种 基本策略:将整合载体导入前体或干细胞中,以便将基因传递给每个子细胞(载体设计为整合到患者染色体中的有一3个或多个基因座上)或基因在非长期有丝分裂或缓慢分裂细胞的非整合载体,确保该基因在细胞生命中的表达。在后四种 状况下,这样 将治疗性DNA整合到患者细胞的染色体中;相反,转移的DNA在染色体外是稳定的。

对于离体(EX VIVO)转化依据,从患者中提取细胞并用目的基因转导,而且 通过诸如用于造血干细胞移植的系统系统进程将细胞返回给患者(尽管在你这个 状况下,移植被制成 自体遗传修饰细胞), 你这个 依据能才能基因递送载体,构成基因四种 的DNA,以及用于出理 细胞的比较复杂的设施。相反,体内基因(IN VIVO)递送这类于于或多或少类型的药剂的递送, 载体基因构建体冷冻保存; 而且 将其解冻并由药剂师制备,而且 通常以门诊系统系统进程给药。

用基因疗法治疗遗传性疾病能才能的不仅仅是鉴定病因基因。能才能将转基因(或其蛋白质产物)递送至生理学相关的靶组织,能才能稳定表达,而且 不得干扰有有哪些细胞的功能删剪性。

安全性

在获得基因治疗的任何临床经验以前,研究人员发现了潜在的理论风险。临床数据可能重新塑造并重新确定了有有哪些风险的优先级,现在很明显,整合载体(这类于逆转录病毒载体)的主要风险来自它们插入诱变的可能,其中载体插入细胞的DNA并破坏功能。对于体内给药的载体,主要风险来自对载体的免疫应答,插入突变的风险已降低或通过使用更安全(慢病毒)载体出理 了你这个 状况,而且 通过使用辅助免疫调节药物降低了免疫应答的风险。有有哪些调整是由早期失败或意外不良事件引发的研究推动的。

EX VIVO基因治疗

严重的联合免疫系统疾病 - 经验教训

2016年,当EMA批准Strimvelis(Orchard Therapeutics)治疗腺苷脱氨酶(ADA)过高 ,引起的严重联合免疫过高 (SCID)( 该疾病是四种 在儿童早期通常致命的疾病)时,Ex Vivo基因治疗达到了里程碑。该疗法包括输注自体HSPCs,使用γ-逆转录病毒载体进行遗传修饰,插入ADA基因的功能性拷贝。

慢病毒载体以高数率在细胞周期的静息G0或G1期转导造血细胞,而且 在人类基因组中具有比γ-逆转录病毒载体更安全的整合模式。然而,慢病毒载体的临床规模生产仍然是有一3个挑战。尽管占据 你这个 困难,但基于慢病毒的离体试验仍在进行,用于治疗原发性免疫过高 ,代谢性疾病和遗传性血液疾病。

地中海贫血和镰状细胞性贫血

可能珠蛋白基因表达的比较复杂调节,用于治疗地中海贫血和镰状细胞性贫血的基因疗法可能成为三十多年的难以实现的目标。涉及严重β-地中海贫血患者的初始基因转移试验显示可行但这样 持久的临床作用,可能大多数患者这样 充分植入基因修正的干细胞。

最近,涉及β-地中海贫血患者的干细胞基因治疗的1期和2期试验表明安全性和输血频率降低。临床疗效与基因转移疗效,在转导细胞中病毒拷贝数以及基因修正的造血干细胞的剂量相关,并与血红蛋白输血需求成反比。

In Vivo基因治疗

可能用一系列基因递送载体对单基因疾病进行了体内基因转移研究,其中将载体直接注射到患者体内; AAV载体用于大多数当前的研究中。重组AAV载体由非致病性,无包膜的细小病毒工程改造而成。将转基因包装进去 载体中的数率随着长度超过5kb的序列而急剧下降,这是AAV载体传递系统的局限性。大多数AAV载体DNA这样 整合到患者的基因组中。而且 ,AAV载体的插入诱变的风险很低。

在注射高剂量AAV载体的新生小鼠中会占据 肝细胞癌,我应该 的研究表明,插入突变的风险是剂量依赖性的,而且 在新生小鼠中增加,其中肝脏中的快速细胞分裂伴随着相对频繁的染色体断裂,这是AAV载体整合的首选位点。。在临床研究中未观察到肝细胞癌。

早期临床研究发现人体免疫反应是使用基于AAV的疗法的障碍。我们接触过野生型AAV,而且 既有AAV循环抗体又有衣壳特异性记忆T细胞。通过预先占据 的抗体来规避中和,并控制细胞免疫应答的依据的发展是成功扩大临床应用的关键。

第有一3个AAV载体商业产品tiparvovec(Glybera,uniQure)于2012年被EMA批准用于治疗患有罕见遗传性脂质紊乱,脂蛋白脂肪酶过高 症的人的复发或重症胰腺炎。可能该药物的商业吸收力度较弱,赞助商允许批准在2017年失效。

视觉损失(如失明)

最近,FDA和EMA都批准了另四种 AAV载体产品,即voretigene neparvovec-rzyl(Luxturna,Spark Therapeutics),用于治疗由RPE65突变引起的罕见形式的常染色体隐性失明,RPE65编码四种 视觉循环关键的酶。可能不进行治疗,你这个 疾病最终会在大多数受影响的人中删剪失明,而且 我们在出生后视力受损。AAV载体能这样 通过在门诊外科手术中,在神经视网膜下注射来施用。 voretigene neparvovec-rzyl的批准推动了出理 或多或少形式先天性失明的努力使用这类于的依据,目前正在进行各种遗传性视网膜营养不良的试验。

系统性运输,血友病和免疫反应

全身血管内给予AAV载体以靶向肝脏或或多或少器官已原因分析分析分析几种严重遗传性疾病的阳性临床结果。血管内给予重组AAV载体的早期试验涉及患有严重血友病B的男性。它定义了有一3个主要的免疫障碍:AAV的预先占据 的抗体,其在20-40%的成年人群中普遍占据 ,能这样 中和载体,从而减少功效;在载体输注后4至12周占据 AAV衣壳的延迟细胞免疫应答,可原因分析分析分析转导细胞的破坏和治疗效果的丧失,这有一3个难题图片都源于人类是野生型的火山岩宿主。AAV而且 可携带在儿童时期由呼吸道感染引起的抗体或记忆T细胞。

通过从治疗中排除患有预先占据 的抗体的患者,短期内出理 了第有一3个难题图片:显然,能才能更好的出理 方案。延迟细胞免疫应答的临床表现是转氨酶水平的增加,伴随着转基因的因子IX表达的逐渐且删剪丧失。

可能这样 这样 掺入AAV载体的互补DNA(cDNA)长度的大小限制,由突变的F8(四种 非常大的基因)引起的血友病A基因治疗的临床试验能才能更长的时间来启动。正在进行的临床试验利用编码截短形式的因子VIII的cDNA。其中一项试验最近取得了成果:前9名患者的报告显示,接受最高剂量载体的7名男性蕴含6名在20周时的因子VIII活性水平从12%到超过60 %(60 -60 %代表正常活动水平),但随着时间的推移水平下降(随访3年以上)。所有有有哪些研究中的安全性数据令人鼓舞。目前正在进行AAV载体介导的血友病基因转移的3期试验。

脊柱肌肉萎缩

全身施用AAV的另一3个成功应用是脊髓性肌萎缩症的治疗,脊髓性肌萎缩是由SMN1突变引起的疾病,其编码存活运动神经元蛋白。该疾病根据发病年龄和严重程度分为四种 亚型。脊髓性肌萎缩1型是婴儿死亡的最常见遗传原因分析分析分析。2016年,FDA批准使用反义寡核苷酸(nusinersen [Spinraza,Biogen]) )用于治疗疾病,该药能才能重复鞘内给药。2017年,报告了在1至8个月龄的15名婴儿中单次静脉内施用表达SMN1的AAV9载体的结果,而且 在2019年该治疗被FDA批准。将试验扩大到60 多名婴儿和儿童可能普遍证实了有有哪些结果。然而,有两例死亡,一例与基础疾病的进展有关,另一例死亡,尸检结果仍未决定。

总结

总之,基因治疗的进步为或多或少迄今为止无法治愈的疾病揭示了令人兴奋的治疗可能。然而,能才能进行强有力的持续战略战略合作,以克服这类于于新药所带来的挑战,并实现其删剪治疗潜力。

研究背景

基因疗法为传统依据无法企及的疾病提供了治疗确定。自2016年以来,欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)可能批准了六种基因治疗产品:四种 用于B细胞癌的嵌合抗原受体T细胞产品和四种 用于严重单基因疾病包括β-地中海贫血,四种 罕见的视力丧失,脊髓性肌萎缩和罕见的原发性免疫过高 。而且 ,基因治疗的第有一3个证明若果市场认可的药物。目前有超过60 0个细胞和基因治疗方案正在临床开发中,包括以前无法治疗的疾病,如Duchenne的肌营养不良症和亨廷顿氏病,似乎可能会有更多的治疗依据随之而来。

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